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Intron A Rebetol

Centro effetti collaterali Intron A Rebetol

Redattore medico: John P. Cunha, DO, FACOEP

Ultimo aggiornamento 6/4/2018

Rebetol (ribavirina) è un farmaco antivirale usato in combinazione con l'iniezione di Intron A (interferone alfa-2b, ricombinante) per il trattamento dell'epatite C cronica in pazienti con malattia epatica compensata precedentemente non trattati con interferone alfa o che hanno recidivato dopo terapia con interferone alfa. Gli effetti collaterali comuni di Rebetol includono:

  • reazioni al sito di iniezione come infiammazione e arrossamento
  • fatica
  • debolezza
  • mal di testa
  • agitazione (rigori)
  • febbre
  • nausea
  • vomito
  • perdita di appetito
  • dolore muscolare
  • ansia instabilità emotiva, e
  • irritabilità

La dose raccomandata di Rebetol Capsule dipende dal peso corporeo del paziente. Rebetol può interagire con didanosina, inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI), lamivudina, stavudina, zidovudina e azatioprina. Dì al tuo medico tutti i farmaci e gli integratori che usi. Rebetol non è raccomandato per l'uso durante la gravidanza. Può causare difetti alla nascita o morte in un feto. Potrebbe essere necessario avere un test di gravidanza negativo prima di usare questo farmaco e ogni mese durante il trattamento. Se sei un uomo, non usare questo farmaco se la tua partner sessuale femminile è incinta. Utilizzare almeno 2 forme di controllo delle nascite mentre entrambi i partner sessuali utilizzano questo farmaco e continuare a utilizzare 2 forme di controllo delle nascite per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento. Informi immediatamente il medico se si verifica una gravidanza mentre la madre o il padre sta usando Rebetol. Non è noto se questo farmaco passa nel latte materno. Consultare il proprio medico prima di allattare.

Il nostro Centro per gli effetti collaterali di Rebetol (ribavirina) offre una visione completa delle informazioni disponibili sui farmaci sui potenziali effetti collaterali durante l'assunzione di questo farmaco.

Questo non è un elenco completo di effetti collaterali e altri potrebbero verificarsi. Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. È possibile segnalare effetti collaterali a FDA a 1-800-FDA-1088.

Intron A Rebetol Informazioni professionali

EFFETTI COLLATERALI

Studi clinici con REBETOL in combinazione con PegIntron o INTRON A sono stati condotti su oltre 7800 soggetti da 3 a 76 anni di età.

La tossicità primaria della ribavirina è l'anemia emolitica. La riduzione dei livelli di emoglobina si è verificata entro le prime 1-2 settimane di terapia orale. Le reazioni cardiache e polmonari associate all'anemia si sono verificate in circa il 10% dei pazienti [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI].

Più del 96% di tutti i soggetti in studi clinici ha avuto una o più reazioni avverse. Le reazioni avverse più comunemente riportate in soggetti adulti trattati con PegIntron o INTRON A in combinazione con REBETOL sono state infiammazione / reazione del sito di iniezione, affaticamento / astenia, cefalea, rigidità, febbre, nausea, mialgia e ansia / labilità emotiva / irritabilità. Le reazioni avverse più comuni nei soggetti pediatrici, di età pari o superiore a 3 anni, che hanno assunto REBETOL in combinazione con PegIntron o INTRON A sono state piressia, cefalea, neutropenia, affaticamento, anoressia, eritema al sito di iniezione e vomito.

La sezione Reazioni avverse fa riferimento alle seguenti sperimentazioni cliniche:

  • Terapia di combinazione REBETOL / PegIntron:
    • Studio clinico 1 - valutato in monoterapia con PegIntron (non ulteriormente descritto in questa etichetta; vedere l'etichettatura di PegIntron per informazioni su questo studio).
    • Studio 2 - valutato la dose flat di REBETOL 800 mg / die in combinazione con 1,5 mcg / kg / settimana di PegIntron o con INTRON A.
    • Studio 3 - Valutato PegIntron / REBETOL basato sul peso in combinazione con il regime di REBETOL PegIntron / dose piatta.
    • Studio 4 - confronto di due dosi di PegIntron (1,5 mcg / kg / settimana e 1 mcg / kg / settimana) in combinazione con REBETOL e un terzo gruppo di trattamento che riceve Pegasys® (180 mcg / settimana) / Copegus® (1000-1200 mg / die ).
    • Studio 5 - PegIntron valutato (1,5 mcg / kg / settimana) in combinazione con REBETOL ponderale in soggetti con fallimento del trattamento precedente.
  • Terapia combinata PegIntron / REBETOL in pazienti pediatrici
  • REBETOL / INTRON A Studi di terapia combinata per adulti e pediatria

Reazioni avverse gravi si sono verificate in circa il 12% dei soggetti in studi clinici con PegIntron con o senza REBETOL [vedere AVVERTENZA SCATOLA, AVVERTENZE E PRECAUZIONI]. Gli eventi gravi più comuni che si verificano nei soggetti trattati con PegIntron e REBETOL sono stati depressione e ideazione suicidaria [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI], ciascuno dei quali si verifica a una frequenza inferiore all'1%. Ideazione o tentativi suicidari si sono verificati più frequentemente tra i pazienti pediatrici, principalmente adolescenti, rispetto ai pazienti adulti (2,4% contro 1%) durante il trattamento e il follow-up off-terapia [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI]. La reazione fatale più comune che si è verificata nei soggetti trattati con PegIntron e REBETOL è stata l'arresto cardiaco, l'ideazione del suicidio e il tentativo di suicidio [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI], che si verificano tutti in meno dell'1% dei soggetti.

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto variabili, i tassi di reazioni avverse osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con quelli degli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

Esperienza Clinical Trials - Terapia combinata REBETOL / PegIntron

Soggetti adulti

Le reazioni avverse verificatesi nella sperimentazione clinica con un'incidenza superiore al 5% sono fornite dal gruppo di trattamento della terapia combinata con REBETOL / PegIntron (Studio 2) nella Tabella 5.

Tabella 5: Reazioni avverse che si verificano in più del 5% dei soggetti adulti

Reazioni avverse Percentuale di soggetti che segnalano reazioni avverse * Reazioni avverse Percentuale di soggetti che segnalano reazioni avverse *
PegIntron 1,5 mcg / kg / REBETOL
(N = 511)
INTRON A / REBETOL
(N = 505)
PegIntron 1,5 mcg / kg / REBETOL
(N = 511)
INTRON A / REBETOL
(N = 505)
Sito di applicazione Muscoloscheletrico
Infiammazione del sito di iniezione 25 18 mialgia 56 50
Injection Site Reaction 58 36 artralgia 34 28
Sistema nervoso autonomo Dolore muscoloscheletrico 21 19
Bocca asciutta 12 8 Psichiatrico
Sudorazione aumentata 11 7 Insonnia 40 41
risciacquo 4 3 Depressione 31 34
Corpo nel suo insieme Ansia / Labilità emotiva / Irritabilità 47 47
Affaticamento / Astenia 66 63 Concentrazione compromessa 17 21
Mal di testa 62 58 Agitazione 8 5
rigore 48 41 Nervosismo 6 6
Febbre 46 33 Riproduttivo, femmina
Perdita di peso 29 20 Disturbo mestruale 7 6
Dolore al quadrante superiore destro 12 6 Meccanismo di resistenza
Dolore al petto 8 7 Infezione virale 12 12
Malessere 4 6 Infezione fungina 6 1
Sistema nervoso centrale / periferico Sistema respiratorio
Vertigini 21 17 Dispnea 26 24
Endocrino tosse 23 16
Ipotiroidismo 5 4 Faringite 12 13
gastrointestinale rinite 8 6
Nausea 43 33 Sinusite 6 5
Anoressia 32 27 Pelle e appendici
Diarrea 22 17 Alopecia 36 32
vomito 14 12 prurito 29 28
Dolore addominale 13 13 Eruzione cutanea 24 23
Dispepsia 9 8 Pelle secca 24 23
Stipsi 5 5 Sensi speciali, Altro
Disturbi ematologici Sapore di perversione 9 4
neutropenia 26 14 Disturbi della vista
Anemia 12 17 Visione offuscata 5 6
leucopenia 6 5 Congiuntivite 4 5
trombocitopenia 5 2
Sistema epatico e biliare
epatomegalia 4 4
* Un soggetto può aver segnalato più di una reazione avversa all'interno di una categoria di sistema corporeo / organo.

Tabella 6 riassume le reazioni avverse correlate al trattamento nello studio 4 che si sono verificate con un'incidenza superiore o uguale al 10%.

Tabella 6: Reazioni avverse correlate al trattamento (maggiore o uguale all'incidenza del 10%) per frequenza decrescente

Reazioni avverse Studio 4 Percentuale di soggetti che riportano reazioni avverse correlate al trattamento
PegIntron 1,5 mcg / kg con REBETOL
(N = 1019)
PegIntron 1 mcg / kg con REBETOL
(N = 1016)
Pegasys 180 mcg conCopegus
(N = 1035)
Fatica 67 68 64
Mal di testa 50 47 41
Nausea 40 35 34
Brividi 39 36 23
Insonnia 38 37 41
Anemia 35 30 34
piressia 35 32 21
Reazioni al sito di iniezione 34 35 23
Anoressia 29 25 21
Eruzione cutanea 29 25 34
mialgia 27 26 22
neutropenia 26 19 31
Irritabilità 25 25 25
Depressione 25 19 20
Alopecia 23 20 17
Dispnea 21 20 22
artralgia 21 22 22
prurito 18 15 19
Malattia simile all'influenza 16 15 15
Vertigini 16 14 13
Diarrea 15 16 14
Tosse 15 16 17
Peso diminuito 13 10 10
vomito 12 10 9
Dolore non specificato 12 13 9
Pelle secca 11 11 12
Ansia 11 11 10
Dolore addominale 10 10 10
leucopenia 9 7 10

L'incidenza di reazioni avverse gravi è stata paragonabile in tutti gli studi. Nello Studio 3, è stata riscontrata un'incidenza simile di reazioni avverse gravi riportate per il gruppo REBETOL ponderato (12%) e per il regime di REBETOL a dose piatta. Nello studio 2, l'incidenza di reazioni avverse gravi è stata del 17% nei gruppi PegIntron / REBETOL rispetto al 14% nel gruppo INTRON A / REBETOL.

In molti ma non in tutti i casi, le reazioni avverse si sono risolte dopo la riduzione della dose o l'interruzione della terapia.Alcuni soggetti hanno avuto reazioni avverse gravi in ​​corso o nuove durante il periodo di follow-up di 6 mesi. Nello Studio 2, molti soggetti hanno continuato a manifestare reazioni avverse diversi mesi dopo l'interruzione della terapia. Entro la fine del periodo di follow-up di 6 mesi, l'incidenza delle reazioni avverse in corso per classe corporea nel gruppo PegIntron 1.5 / REBETOL era del 33% (psichiatrico), del 20% (muscolo-scheletrico) e del 10% (per endocrino e GI). In circa il 10-15% dei soggetti, la perdita di peso, l'affaticamento e il mal di testa non si erano risolti.

Ci sono stati 31 decessi per soggetto verificatisi durante il trattamento o durante il follow-up in questi studi clinici. Nello Studio 1, ci fu 1 suicidio in un soggetto che riceveva la monoterapia con PegIntron e 2 decessi tra i soggetti che ricevevano la monoterapia con INTRON A (1 omicidio / suicidio e 1 morte improvvisa). Nello Studio 2, c'era un suicidio in un soggetto che riceveva la terapia combinata PegIntron / REBETOL; e 1 decesso soggetto nel gruppo INTRON A / REBETOL (incidente automobilistico). Nello studio 3, c'erano 14 morti, 2 dei quali erano probabili suicidi e 1 era una morte inspiegabile in una persona con una storia medica rilevante di depressione. Nello Studio 4, ci sono stati 12 decessi, 6 dei quali si sono verificati in soggetti che hanno ricevuto la terapia combinata PegIntron / REBETOL, 5 nel braccio PegIntron 1,5 mcg / REBETOL (N = 1019) e 1 nel braccio PegIntron 1 mcg / REBETOL (N = 1016) e 6 dei quali si sono verificati in soggetti trattati con Pegasys / Copegus (N = 1035); ci sono stati 3 suicidi che si sono verificati durante il periodo di follow-up del trattamento off in soggetti che hanno ricevuto la terapia combinata con PegIntron (1,5 mcg / kg) / REBETOL.

Negli studi 1 e 2, dal 10 al 14% dei soggetti trattati con PegIntron, da solo o in associazione con REBETOL, ha interrotto la terapia rispetto al 6% trattato con INTRON A da solo e al 13% trattato con INTRON A in combinazione con REBETOL. Allo stesso modo nello Studio 3, il 15% dei soggetti trattati con PegIntron in associazione con REBETOL a base di peso e il 14% dei soggetti che hanno ricevuto PegIntron e il dosaggio a basso dosaggio di REBETOL hanno interrotto la terapia a causa di una reazione avversa. I motivi più comuni per l'interruzione della terapia sono stati correlati a noti effetti interferone di reazioni avverse psichiatriche, sistemiche (ad esempio, affaticamento, cefalea) o gastrointestinali. Nello Studio 4, il 13% dei soggetti nel braccio PegIntron 1,5 mcg / REBETOL, il 10% nel braccio PegIntron 1 mcg / REBETOL e il 13% nel braccio Pegasys 180 mcg / Copegus sono stati sospesi a causa di eventi avversi.

Nello Studio 2, la riduzione della dose a causa di reazioni avverse si è verificata nel 42% dei soggetti trattati con PegIntron (1,5 mcg / kg) / REBETOL e nel 34% di quelli trattati con INTRON A / REBETOL. La maggior parte dei soggetti (57%) con peso pari o inferiore a 60 kg trattati con PegIntron (1,5 mcg / kg) / REBETOL ha richiesto una riduzione della dose. La riduzione dell'interferone era dose-correlata (PegIntron 1,5 mcg / kg maggiore di PegIntron 0,5 mcg / kg o INTRON A), 40%, 27%, 28%, rispettivamente. La riduzione della dose di REBETOL era simile in tutti e tre i gruppi, dal 33 al 35%. Le ragioni più comuni per le modificazioni della dose sono state la neutropenia (18%) o l'anemia (9%) (vedi Valori di laboratorio). Altri motivi comuni includono depressione, affaticamento, nausea e trombocitopenia. Nello Studio 3, le modificazioni della dose dovute a reazioni avverse si sono verificate più frequentemente con il dosaggio basato sul peso corporeo (WBD) rispetto al dosaggio piatto (29% e 23%, rispettivamente). Nello studio 4, il 16% dei soggetti aveva una riduzione della dose di PegIntron a 1 mcg / kg in combinazione con REBETOL, con un ulteriore 4% che richiedeva la riduzione della seconda dose di PegIntron a 0,5 mcg / kg a causa di eventi avversi rispetto al 15% di soggetti nel braccio Pegasys / Copegus, che hanno richiesto una riduzione della dose a 135 mcg / settimana con Pegasys, con un ulteriore 7% nel braccio Pegasys / Copegus che richiede una riduzione della seconda dose a 90 mcg / settimana con Pegasys.

Negli studi combinati PegIntron / REBETOL le reazioni avverse più comuni sono state psichiatriche, verificatesi nel 77% dei soggetti nello studio 2 e dal 68% al 69% dei soggetti nello studio 3. Queste reazioni avverse psichiatriche comprendevano più comunemente depressione, irritabilità e insonnia , ciascuno riportato da circa il 30% al 40% dei soggetti in tutti i gruppi di trattamento. Il comportamento suicidario (ideazione, tentativi e suicidi) si è verificato nel 2% di tutti i soggetti durante il trattamento o durante il follow-up dopo la sospensione del trattamento [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI]. Nello Studio 4, reazioni avverse psichiatriche si sono verificate nel 58% dei soggetti nel braccio PegIntron 1,5 mcg / REBETOL, nel 55% dei soggetti nel braccio PegIntron 1 mcg / REBETOL e nel 57% dei soggetti nel braccio Pegasys 180 mcg / Copegus.

PegIntron ha indotto affaticamento o mal di testa in circa due terzi dei soggetti, con febbre o rigidità in circa metà dei soggetti. La gravità di alcuni di questi sintomi sistemici (ad es. Febbre e cefalea) tendeva a diminuire man mano che il trattamento continuava. Negli studi 1 e 2, l'infiammazione e la reazione nel sito di applicazione (ad esempio livido, prurito e irritazione) si sono verificate all'incirca due volte dell'incidenza con le terapie di PegIntron (fino al 75% dei soggetti) rispetto a INTRON A. Tuttavia, il dolore al sito di iniezione era infrequente (dal 2 al 3%) in tutti i gruppi. Nello studio 3, c'è stata un'incidenza del 23% -24% nel complesso delle reazioni al sito di iniezione o dell'infiammazione.

I soggetti a cui è stato somministrato REBETOL / PegIntron come ri-trattamento dopo aver fallito un precedente regime di combinazione di interferone hanno riportato reazioni avverse simili a quelli precedentemente associati a questo regime durante gli studi clinici su soggetti naïve al trattamento.

Soggetti pediatrici

In generale, il profilo di reazioni avverse nella popolazione pediatrica era simile a quello osservato negli adulti. Nello studio pediatrico, le reazioni avverse più prevalenti in tutti i soggetti erano piressia (80%), cefalea (62%), neutropenia (33%), affaticamento (30%), anoressia (29%), eritema al sito di iniezione (29 %) e vomito (27%). La maggior parte delle reazioni avverse riportate nello studio è stata di gravità lieve o moderata. Gravi reazioni avverse sono state riportate nel 7% (8/107) di tutti i soggetti e includevano dolore al sito di iniezione (1%), dolore alle estremità (1%), mal di testa (1%), neutropenia (1%) e piressia (4 %). Le reazioni avverse importanti che si sono verificate in questa popolazione di soggetti sono state nervosismo (7%; 7/107), aggressività (3%; 3/107), rabbia (2%; 2/107) e depressione (1%; 1/107) . Cinque soggetti hanno ricevuto il trattamento con levotiroxina, tre con ipotiroidismo clinico e due con elevazione TSH asintomatica. L'aumento di peso e altezza dei soggetti pediatrici trattati con PegIntron più REBETOL è rimasto indietro rispetto a quello previsto dai dati sulla popolazione normativa per l'intera durata del trattamento. La velocità di crescita severamente inibita (meno del 3 ° percentile) è stata osservata nel 70% dei soggetti durante il trattamento.

Modifiche della dose di PegIntron e / o ribavirina sono state richieste nel 25% dei soggetti a causa di reazioni avverse correlate al trattamento, più comunemente per anemia, neutropenia e perdita di peso. Due soggetti (2%, 2/107) hanno interrotto la terapia a seguito di una reazione avversa.

Le reazioni avverse che si sono verificate con un'incidenza maggiore o uguale al 10% nei soggetti di studio pediatrici sono fornite nella Tabella 7.

Tabella 7: percentuale di soggetti pediatrici con reazioni avverse correlate al trattamento (in almeno il 10% di tutti i soggetti)

Classificazione per sistemi e organi
Termine preferito
Tutti gli argomenti
(N = 107)
Disturbi del sistema emolinfopoietico
neutropenia 33%
Anemia 11%
leucopenia 10%
Disordini gastrointestinali
Dolore addominale 21%
Dolore addominale superiore 12%
vomito 27%
Nausea 18%
Disturbi generali e condizioni del sito di somministrazione
piressia 80%
Fatica 30%
Eritema del sito di iniezione 29%
Brividi 21%
Astenia 15%
Irritabilità 14%
indagini
Perdita di peso 19%
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Anoressia 29%
Diminuzione dell'appetito 22%
Disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo
artralgia 17%
mialgia 17%
Disturbi del sistema nervoso
Mal di testa 62%
Vertigini 14%
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo
Alopecia 17%

Novantaquattro su 107 soggetti si sono arruolati in una sperimentazione di follow-up a lungo termine di 5 anni. Gli effetti a lungo termine sulla crescita sono stati inferiori nei soggetti trattati per 24 settimane rispetto a quelli trattati per 48 settimane. Il 24% dei soggetti (11/46) trattati per 24 settimane e il 40% dei soggetti (19/48) trattati per 48 settimane ha presentato una diminuzione dell'altezza> 15 per cento rispetto al trattamento preliminare alla fine dei 5 anni follow-up a lungo termine rispetto ai percentili di base pre-trattamento. È stato osservato che l'11% dei soggetti (5/46) trattati per 24 settimane e il 13% dei soggetti (6/48) trattati per 48 settimane hanno avuto una diminuzione rispetto al basale pre-trattamento di> 30 percentili di altezza per età fino alla fine del follow-up a lungo termine a 5 anni. Sebbene osservato in tutte le fasce di età, il più alto rischio di ridotta altezza alla fine del follow-up a lungo termine è apparso correlato con l'inizio della terapia di associazione durante gli anni di velocità di crescita massima prevista. [Vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI]

Valori di laboratorio

Soggetti adulti e pediatrici

Il profilo di reazioni avverse nello studio 3, che ha confrontato la combinazione di PegIntron / peso-REBETOL con un regime di PegIntron / dose piatta REBETOL, ha rivelato un aumento del tasso di anemia con dosaggio basato sul peso (29% vs 19% per peso vs. regimi a dose piatta, rispettivamente). Tuttavia, la maggior parte dei casi di anemia era lieve e rispondeva alla riduzione della dose.

Le variazioni dei valori di laboratorio selezionati durante il trattamento in combinazione con il trattamento con REBETOL sono descritte di seguito. Una riduzione dell'emoglobina, dei leucociti, dei neutrofili e delle piastrine può richiedere una riduzione della dose o l'interruzione permanente della terapia [vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE ]. Le variazioni dei valori di laboratorio selezionati durante la terapia sono descritte nella Tabella 8. La maggior parte dei cambiamenti nei valori di laboratorio nello studio PegIntron / REBETOL con pediatria sono stati lievi o moderati.

Tabella 8: Anomalie selezionate del laboratorio durante il trattamento con REBETOL e PegIntron o REBETOL e INTRON A in soggetti precedentemente non trattati

Parametri di laboratorio * Percentuale di soggetti
Adulti (Studio 2) Pediatria
PegIntron / REBETOL
(N = 511)
INTRON A / REBETOL
(N = 505)
PegIntron / REBETOL
(N = 107) *
Emoglobina (g / dL)
Da 9.5 a <11.0 26 27 30
Da 8.0 a <9.5 3 3 2
6.5-7.9 0.2 0.2 -
Leucociti (x 109/ L)
2.0-2.9 46 41 39
Da 1,5 a <2,0 24 8 3
1.0-1.4 5 1 -
Neutrofili (x 109/ L)
1.0-1.5 33 37 35
Da 0,75 a <1,0 25 13 26
Da 0,5 a <0,75 18 7 13
< 0.5 4 2 3
Piastrine (x 109/ L)
70-100 15 5 1
Da 50 a <70 3 0.8 -
30-49 0.2 0.2 -
Da 25 a <50 - - 1
Bilirubina totale (mg / dL) (Micromol / L)
1.5-3.0 10 13 -
1,26-2,59 x ULN † - - 7
3.1-6.0 0.6 0.2 -
2,6-5 x ULN † - - -
6.1-12.0 0 0.2 -
ALT (U / L)
2 x Baseline 0.6 0.2 1
2.1-5 x Baseline 3 1 5
5.1-10 x Baseline 0 0 3
* La tabella riassume la categoria peggiore osservata nel periodo per soggetto per test di laboratorio. Sono inclusi solo i soggetti con almeno un valore di trattamento per un determinato test di laboratorio.
† ULN = limite superiore della norma.

Emoglobina

I livelli di emoglobina sono scesi a meno di 11 g / dL in circa il 30% dei soggetti nello Studio 2. Nello Studio 3, il 47% dei soggetti trattati con REBETOL di WBD e il 33% di REBETOL a dose piatta ha avuto una diminuzione dei livelli di emoglobina inferiore a 11 g / dl . La riduzione dell'emoglobina a meno di 9 g / dl si è verificata più frequentemente nei soggetti che ricevevano la WBD rispetto al dosaggio piatto (4% e 2%, rispettivamente). Nello studio 2, era necessaria una modifica della dose nel 9% e nel 13% dei soggetti nei gruppi PegIntron / REBETOL e INTRON A / REBETOL. Nello Studio 4, i soggetti trattati con PegIntron (1,5 mcg / kg) / REBETOL avevano una diminuzione dei livelli di emoglobina da 8,5 a meno di 10 g / dL (28%) e inferiore a 8,5 g / dL (3%), mentre nei pazienti ricevendo Pegasys 180 mcg / Copegus queste diminuzioni si sono verificate rispettivamente nel 26% e nel 4% dei soggetti. I livelli di emoglobina sono diventati stabili in media per le settimane del trattamento 4-6. Lo schema tipico osservato era una diminuzione dei livelli di emoglobina per trattamento della settimana 4 seguita da stabilizzazione e un plateau, che è stato mantenuto fino alla fine del trattamento. Nella sperimentazione in monoterapia con PegIntron, le diminuzioni dell'emoglobina erano generalmente lievi e le modificazioni della dose erano raramente necessarie [cfr DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE].

Neutrofili

Diminuzioni della conta dei neutrofili sono state osservate nella maggior parte dei soggetti adulti trattati con la terapia combinata con REBETOL nello Studio 2 (85%) e INTRON A / REBETOL (60%). Neutropenia grave potenzialmente pericolosa per la vita (inferiore a 0,5 x 109/ L) si è verificato nel 2% dei soggetti trattati con INTRON A / REBETOL e in circa il 4% dei soggetti trattati con PegIntron / REBETOL nello studio 2. Il 18% dei soggetti che hanno ricevuto PegIntron / REBETOL nello studio 2 ha richiesto la modifica del dosaggio dell'interferone. Pochi soggetti (meno dell'1%) hanno richiesto la sospensione permanente del trattamento. La conta dei neutrofili è generalmente ritornata ai livelli di pre-trattamento 4 settimane dopo la cessazione della terapia [vedi DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE].

piastrine

Conta piastrinica ridotta a meno di 100.000 / mm³ in circa il 20% dei soggetti trattati con PegIntron da solo o con REBETOL e nel 6% dei soggetti adulti trattati con INTRON A / REBETOL. Gravi diminuzioni della conta piastrinica (meno di 50.000 / mm³) si verificano in meno del 4% dei soggetti adulti. I pazienti possono richiedere l'interruzione o la modifica della dose a seguito di diminuzioni piastriniche [vedi DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE]. Nello studio 2, l'1% o il 3% dei soggetti ha richiesto una modifica della dose di INTRON A o di PegIntron, rispettivamente. Conta piastrinica generalmente restituita ai livelli di pretrattamento 4 settimane dopo la cessazione della terapia.

Funzione tiroidea

Lo sviluppo di anomalie del TSH, con o senza manifestazioni cliniche, è associato a terapie con interferone. Nello studio 2, disordini tiroidei clinicamente evidenti si sono verificati tra soggetti trattati con INTRON A o PegIntron (con o senza REBETOL) a un'incidenza simile (5% per l'ipotiroidismo e 3% per l'ipertiroidismo). I soggetti hanno sviluppato nuove anomalie del TSH durante il trattamento e durante il periodo di follow-up. Alla fine del periodo di follow-up, il 7% dei soggetti aveva ancora valori di TSH anormali.

Bilirubina e acido urico

Nello studio 2, dal 10 al 14% dei soggetti ha sviluppato iperbilirubinemia e dal 33 al 38% ha sviluppato iperuricemia associata a emolisi. Sei soggetti hanno sviluppato gotta da lieve a moderata.

Sperimentazione clinica - REBETOL / INTRON A Terapia combinata

Soggetti adulti

Negli studi clinici, il 19% e il 6% di soggetti precedentemente non trattati e di recidiva, rispettivamente, hanno interrotto la terapia a causa di reazioni avverse nei bracci di combinazione rispetto al 13% e al 3% nei bracci di interferone. Alcune reazioni avverse correlate al trattamento che si sono verificate negli studi negli Stati Uniti con un'incidenza maggiore o uguale al 5% sono fornite dal gruppo di trattamento (vedere Tabella 9). In generale, le reazioni avverse correlate al trattamento selezionate sono state riportate con minore incidenza negli studi internazionali rispetto agli studi statunitensi, ad eccezione di astenia, sintomi simil-influenzali, nervosismo e prurito.

Soggetti pediatrici

Negli studi clinici su 118 soggetti pediatrici di età compresa tra 3 e 16 anni, il 6% ha interrotto la terapia a causa di reazioni avverse. Modifiche della dose sono state richieste nel 30% dei soggetti, più comunemente per anemia e neutropenia. In generale, il profilo di reazioni avverse nella popolazione pediatrica era simile a quello osservato negli adulti. Disturbi del sito di iniezione, febbre, anoressia, vomito e labilità emotiva si sono verificati più frequentemente nei soggetti pediatrici rispetto ai soggetti adulti. Al contrario, i soggetti pediatrici hanno manifestato meno affaticamento, dispepsia, artralgia, insonnia, irritabilità, ridotta concentrazione, dispnea e prurito rispetto ai soggetti adulti. Alcune reazioni avverse correlate al trattamento che si sono verificate con un'incidenza maggiore o uguale al 5% tra tutti i soggetti pediatrici che hanno ricevuto la dose raccomandata di terapia combinata con REBETOL / INTRON A sono fornite nella Tabella 9.

Tabella 9: Reazioni avverse correlate al trattamento selezionate: soggetti adulti precedentemente non trattati e recidivanti e soggetti pediatrici precedentemente non trattati

Percentuale di soggetti
Stati Uniti Studio precedentemente non trattato Studio statunitense sulle ricadute Soggetti pediatrici
24 settimane di trattamento 48 settimane di trattamento 24 settimane di trattamento 48 settimane di trattamento
INTRON A / REBETOL
(N = 228)
INTRON A / Placebo
(N = 231)
INTRON A / REBETOL
(N = 228)
INTRON A / Placebo
(N = 225)
INTRON A / REBETOL
(N = 77)
INTRON A / Placebo
(N = 76)
INTRON A / REBETOL
(N = 118)
Disordini del sito di applicazione
Infiammazione del sito di iniezione 13 10 12 14 6 8 14
Injection Site Reaction 7 9 8 9 5 3 19
Corpo nel suo insieme -Disturbi generali
Mal di testa 63 63 66 67 66 68 69
Fatica 68 62 70 72 60 53 58
rigore 40 32 42 39 43 37 25
Febbre 37 35 41 40 32 36 61
Sintomi simili all'influenza 14 18 18 20 13 13 31
Astenia 9 4 9 9 10 4 5
Dolore al petto 5 4 9 8 6 7 5
Disordini del sistema nervoso centrale e periferico
Vertigini 17 15 23 19 26 21 20
Disturbi del sistema gastrointestinale
Nausea 38 35 46 33 47 33 33
Anoressia 27 16 25 19 21 14 51
Dispepsia 14 6 16 9 16 9 < 1
vomito 11 10 9 13 12 8 42
Disturbi del sistema muscoloscheletrico
mialgia 61 57 64 63 61 58 32
artralgia 30 27 33 36 29 29 15
Dolore muscoloscheletrico 20 26 28 32 22 28 21
Disturbi psichiatrici
Insonnia 39 27 39 30 26 25 14
Irritabilità 23 19 32 27 25 20 10
Depressione 32 25 36 37 23 14 13
Labilità emotiva 7 6 11 8 12 8 16
Concentrazione compromessa 11 14 14 14 10 12 5
Nervosismo 4 2 4 4 5 4 3
Disturbi del sistema respiratorio
Dispnea 19 9 18 10 17 12 5
Sinusite 9 7 10 14 12 7 < 1
Disturbi della pelle e delle appendici
Alopecia 28 27 32 28 27 26 23
Eruzione cutanea 20 9 28 8 21 5 17
prurito 21 9 19 8 13 4 12
Sensi speciali, altri disturbi
Sapore di perversione 7 4 8 4 6 5 < 1

* Soggetti che hanno segnalato una o più reazioni avverse. Un soggetto può aver segnalato più di una reazione avversa all'interno di una categoria di sistema corporeo / organo.

Durante un ciclo di terapia della durata di 48 settimane si è osservata una diminuzione del tasso di crescita lineare (diminuzione dell'assegnazione del percentile media del 7%) e una diminuzione del tasso di aumento ponderale (diminuzione del 9% di assegnazione percentuale media). Un'inversione generale di queste tendenze è stata osservata durante il periodo post-trattamento di 24 settimane. I dati a lungo termine in un numero limitato di pazienti, tuttavia, suggeriscono che la terapia di associazione può indurre un'inibizione della crescita che si traduce in una ridotta altezza finale degli adulti in alcuni pazienti [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI].

Valori di laboratorio

Le variazioni dei valori ematologici selezionati (emoglobina, globuli bianchi, neutrofili e piastrine) durante la terapia sono descritte di seguito (vedere Tabella 10).

Emoglobina

La diminuzione dell'emoglobina tra i soggetti che hanno ricevuto la terapia con REBETOL è iniziata alla settimana 1, con stabilizzazione entro la settimana 4. In soggetti precedentemente non trattati trattati per 48 settimane, la diminuzione massima media rispetto al basale era di 3,1 g / dL negli studi statunitensi e di 2,9 g / dL nel prova. Nei soggetti in ricaduta, la diminuzione media massima rispetto al basale era di 2,8 g / dl nella sperimentazione negli Stati Uniti e 2,6 g / dl nella sperimentazione internazionale. Nella maggior parte dei soggetti i valori di emoglobina sono tornati ai livelli di pretrattamento entro 4-8 settimane dalla cessazione della terapia.

Bilirubina e acido urico

Sono stati osservati aumenti sia della bilirubina che dell'acido urico, associati all'emolisi, negli studi clinici. La maggior parte sono stati cambiamenti biochimici moderati e sono stati invertiti entro 4 settimane dopo l'interruzione del trattamento.Questa osservazione si è verificata più frequentemente in soggetti con una precedente diagnosi della sindrome di Gilbert. Questo non è stato associato a disfunzione epatica o morbilità clinica.

Tabella 10: Anomalie selezionate del laboratorio durante il trattamento con REBETOL e INTRON A: soggetti adulti precedentemente non trattati e con recidive e soggetti pediatrici precedentemente non trattati

Percentuale di soggetti
Stati Uniti Studio precedentemente non trattato Studio statunitense sulle ricadute Soggetti pediatrici
24 settimane di trattamento 48 settimane di trattamento 24 settimane di trattamento 48 settimane di trattamento
INTRON A / REBETOL
(N = 228)
INTRON A / Placebo
(N = 231)
INTRON A / REBETOL
(N = 228)
INTRON A / Placebo
(N = 225)
INTRON A / REBETOL
(N = 77)
INTRON A / Placebo
(N = 76)
INTRON A / REBETOL
(N = 118)
Emoglobina (g / dL)
Da 9,5 a 10,9 24 1 32 1 21 3 24
Dalla 8,0 alla 9,4 5 0 4 0 4 0 3
Da 6,5 ​​a 7,9 0 0 0 0.4 0 0 0
< 6.5 0 0 0 0 0 0 0
Leucociti (x 109/ L)
Da 2,0 a 2,9 40 20 38 23 45 26 35
Da 1,5 a 1,9 4 1 9 2 5 3 8
Da 1,0 a 1,4 0.9 0 2 0 0 0 0
< 1.0 0 0 0 0 0 0 0
Neutrofili (x 109/ L)
Da 1,0 a 1,49 30 32 31 44 42 34 37
Da 0,75 a 0,99 14 15 14 11 16 18 15
Da 0,5 a 0,74 9 9 14 7 8 4 16
< 0.5 11 8 11 5 5 8 3
Piastrine (x 109/ L)
Da 70 a 99 9 11 11 14 6 12 0.8
Da 50 a 69 2 3 2 3 0 5 2
Da 30 a 49 0 0.4 0 0.4 0 0 0
< 30 0.9 0 1 0.9 0 0 0
Bilirubina totale (mg / dL)
Da 1,5 a 3,0 27 13 32 13 21 7 2
Da 3.1 a 6.0 0.9 0.4 2 0 3 0 0
Da 6.1 a 12.0 0 0 0.4 0 0 0 0
> 12.0 0 0 0 0 0 0 0

Esperienze postmarketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate e riportate durante l'uso post-approvazione di REBETOL in combinazione con INTRON A o PegIntron. Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico

Aplasia eritroide pura, anemia aplastica

Disturbi dell'orecchio e del labirinto

Disturbo dell'udito, vertigini

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici

Ipertensione polmonare

Disturbi dell'occhio

Distacco di retina sieroso

Disturbi endocrini

Diabete

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